Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди воюют с оборотнями — ёма (妖魔), питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, ёма могут скрываться среди людей. Съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него. Ёма намного сильнее и быстрее людей, обычный человек, даже вооружённый, практически ничего не может им противопоставить. Сверхъестественная сила ёма основана на использовании магической силы или энергии, называемой «ёки».
С целью борьбы с ёма безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей (впрочем, ни себя, ни Организацию они сами так не называют). Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти ёма. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных ёма. Эти полукровки способны чувствовать потоки ёки и, таким образом, обнаруживать ёма, принявшего человеческое обличье; их сила, быстрота движений и скорость реакции намного превосходят человеческие и позволяют успешно сражаться с ёма. Все клеймор — женщины (строго говоря — монстры, созданные из девочек). В обычной обстановке они имеют облик девушек с серебристыми глазами. Клеймор не стареют и могут умереть только насильственной смертью.
Город, чьё население страдает от набегов ёма, может направить запрос в Организацию с просьбой убить монстров, орудующих на его территории. Приняв запрос, Организация посылает туда клеймор, и в случае успешного убийства ёма представитель Организации забирает у горожан плату. Если город отказывается платить за выполненную работу, Организация впоследствии никогда не выполняет заказы этого города. Как правило, ёма быстро узнают о том, что город остался без защиты, и уничтожают его. Отношение простых людей к клеймор обычно негативное, их панически боятся, несмотря на то, что клеймор запрещено убивать людей (нарушившую это правило Организация казнит, независимо от причин и обстоятельств убийства).
Клеймор, как и ёма, используют ёки для превращений и прочих сверхъестественных действий. Активно используя ёки, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и в результате может превратиться в чудовище, страшнее любого обычного ёма. Этот процесс называется Пробуждением (Kakusei — 覚醒). Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; осознав его близость, она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.
